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1961年，美國科學家Leonard Hayflick的研究首次揭示，細胞并非永遠具有增殖能力，它們會因各種內(nèi)外壓力進入衰老狀態(tài)。幾十年來，科學家們圍繞這一現(xiàn)象展開了大量研究，發(fā)現(xiàn)這些衰老細胞在許多疾病中起到了推波助瀾的作用。

Leonard Hayflick在實驗室

為了清除衰老細胞，試圖延緩衰老。科學家們提出了”靶向治療“的策略，但這一策略面臨一個核心挑戰(zhàn)：我們難以精確區(qū)分哪些衰老細胞對健康有益，哪些細胞對身體有害。正因如此，抗衰老療法可能無意間清除了有益的細胞，反而削弱了人體自然的保護機制，最終得不償失。

針對這一難題，來自中國科學院大學、上海生物化學與細胞生物學研究所的研究人員近日在權(quán)威期刊《Cell》上發(fā)表了一篇名為“Identifying specific functional roles for senescence across cell types”的文章，提出了全新的研究思路。他們嘗試通過雙重組酶遺傳系統(tǒng)，精確靶向了不同類型的衰老細胞，并深入探討了它們在衰老、疾病和再生過程中的具體功能。

前面我們提到，衰老細胞的存在是一種由內(nèi)外環(huán)境的壓力所引發(fā)的生理狀態(tài)，其特征包括細胞增殖的終止、特定抑制蛋白（如p16和p21）的表達、細胞衰老標志物（如衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶）的活性增加，以及一系列炎癥因子和蛋白質(zhì)分泌的增加，這種現(xiàn)象被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

衰老細胞存在一系列的特征，因此我們可以識別它們

根據(jù)這些特性，研究人員已經(jīng)開發(fā)了許多種方法來識別和標記衰老細胞，其中p16 Ink4a是最常用的標志物之一。p16 Ink4a可以通過抑制CDK4/6，阻止細胞周期從G1期進入S期?？茖W家利用p16 Ink4a相關(guān)的基因工程小鼠模型，能夠在活體中檢測出衰老細胞的分布。

有趣的是，p16 Ink4a陽性細胞在年輕且健康的組織中幾乎無法檢測到，但隨著年齡的增長或疾病的發(fā)展，它們會在老化的組織中逐漸積累。研究表明，通過基因或藥物手段清除這些p16 Ink4a+ 細胞，能夠延長早衰小鼠的壽命，并在多種老化相關(guān)的疾病中顯示出積極的效果，例如心臟肥大、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)流失、阿爾茨海默病、糖尿病等。

然而，衰老細胞也并不總是“壞人”。一些研究發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，衰老細胞有助于抑制腫瘤的發(fā)生，促進傷口愈合，甚至在胚胎發(fā)育中扮演關(guān)鍵角色。此外，它們還能支持某些重要細胞如胰島β細胞的功能，幫助緩解肺部壓力，促進器官再生和細胞重編程。

中科大的最新研究就能幫助我們精準區(qū)分不同類型的衰老細胞，通過精確靶向不同類型的衰老細胞，來更好地調(diào)控衰老過程，進而改善人類健康。

p16 -tdT小鼠衰老過程中多種細胞類型表達 tdT

研究人員首先需要解決的問題是，搞清楚哪些類型的p16 Ink4a +細胞會在衰老過程中表現(xiàn)出衰老表型。為了解決這個問題，研究團隊開發(fā)了一種基于熒光的報告基因模型，并將其命名為p16-tdT。簡單來說，研究人員會將一個熒光基因盒（tdTomato，簡稱tdT）插入到Cdkn2a基因的特定位置，以便在細胞中熒光標記那些表達p16 Ink4a的細胞。

通過對小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）的實驗，研究人員驗證了這種新模型的有效性。隨著細胞傳代次數(shù)的增加，衰老細胞的標志物如SA-β-Gal也出現(xiàn)了增加，而細胞增殖相關(guān)的Ki67卻出現(xiàn)了減少，這表明細胞進入了衰老狀態(tài)。同時，p16 Ink4a的表達出現(xiàn)了顯著增加，并且與tdT熒光信號表現(xiàn)一致，這證明這個基因報告系統(tǒng)確實能夠準確反映p16的表達水平。

進一步分析顯示，這些細胞還表現(xiàn)出其他的衰老標志物，如p21、DNA損傷的γH2AX信號以及IL-6增高和層蛋白B1的減少。

但總而言之，團隊通過敲低p16 Ink4a基因表達的實驗，驗證了該報告系統(tǒng)和抗體的特異性，表明p16-tdT小鼠系能夠可靠地追蹤和分析細胞的衰老過程。這一模型為接下來研究不同細胞類型在衰老中的作用提供了有力的工具。

巨噬細胞和 EC 是 CCl 4處理后具有衰老特征的主要p16 Ink4a +細胞類型

作為和細胞衰老息息相關(guān)的肝纖維化進程，研究人員打算從這個角度入手，研究它們之間的具體關(guān)聯(lián)。談到肝纖維化，這個疾病實際上是由一種特殊細胞 -- 肌成纖維細胞的過度激活導致的。這些細胞不僅會大量增殖，還會分泌大量的細胞外基質(zhì)（類似于“身體的膠水”），導致肝臟最終變得硬化和僵硬。

肌成纖維細胞的過度激活在肝纖維化的進程中占了非常大的比重

為了研究衰老細胞對肝纖維化的具體影響，研究人員使用了一種常見的肝損傷模型，通過四氯化碳（CCl4）誘導肝纖維化。他們利用了一種特殊的基因標記小鼠，能顯示衰老細胞的位置。實驗發(fā)現(xiàn)，這種受CCl4處理的小鼠肝臟中，衰老細胞出現(xiàn)了顯著增多，而且這些細胞多數(shù)都集中在纖維化嚴重的區(qū)域。

通過進一步分析，研究人員確認了在這些區(qū)域內(nèi)，有一些特殊的細胞類型，如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞（血管內(nèi)皮的組成部分）和巨噬細胞（負責清除體內(nèi)“垃圾”的細胞），它們都表現(xiàn)出了衰老的特征。這提示這些細胞的衰老可能在肝纖維化的進展中起到了重要的作用。

接著，研究人員利用了更為精細的技術(shù)如流式細胞術(shù)和單細胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞和內(nèi)皮細胞在纖維化肝臟中占了很大的比例，且這些衰老的細胞表達了大量促炎癥因子和組織重塑相關(guān)蛋白質(zhì)，這些物質(zhì)加劇了肝臟的損傷和纖維化。

最后，研究團隊還通過另一種非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的模型驗證了這些發(fā)現(xiàn)，再次證明了巨噬細胞和內(nèi)皮細胞的衰老在肝纖維化中的關(guān)鍵作用?？傮w來說，研究表明，這些衰老細胞通過釋放多種炎癥因子和組織重塑因子，推動了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

Sn-pTracer 能夠以細胞類型特異性的方式對p16 Ink4a +細胞進行譜系追蹤

為了通過p16 Ink4a + 巨噬細胞的基因消融技術(shù)來改善和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進程，研究人員開發(fā)了一種全新的遺傳示蹤系統(tǒng)，稱為“衰老細胞-Cre誘導示蹤劑”（Sn-cTracer）。

相比之下，傳統(tǒng)的 Sn-pTracer 系統(tǒng)雖然能夠追蹤細胞衰老，但及其依賴 Dre 驅(qū)動器，這種組織特異性的驅(qū)動劑難以獲得。此外，這種藥物還需要持續(xù)使用，才能維持對衰老細胞的追蹤，但長期使用會增加實驗負擔，還可能引發(fā)未知的健康問題。

為了解決這些問題，新開發(fā)的 Sn-cTracer 系統(tǒng)簡化了追蹤過程，無需長期的藥物治療，且減少了相關(guān)的毒副作用。它的設(shè)計原理涉及三種小鼠品系：一種細胞類型特異性的Cre驅(qū)動程序、p16-LSL-Dre小鼠，以及報告小鼠品系R26-RL-tdT-DTR。通過Cre-loxP系統(tǒng)的激活，能夠精準地追蹤p16 Ink4a +細胞的動態(tài)變化，并實現(xiàn)這些細胞的基因消融。

這種新系統(tǒng)不僅提高了實驗的靈活性，還允許在任何特定細胞類型中對p16 Ink4a +細胞進行高效的遺傳記錄和靶向處理。

消除p16 Ink4a +巨噬細胞可改善肝纖維化

總的來說，該研究通過探究p16 Ink4a +細胞在肝纖維化進程中扮演角色的過程中總結(jié)出了以下影響：

巨噬細胞的作用：

p16 Ink4a +巨噬細胞在肝纖維化中發(fā)揮了促進作用。這類衰老巨噬細胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型（SASP），分泌的炎癥因子和生長因子可能會進一步激活成纖維細胞，加劇纖維化反應(yīng)。因此，去除p16 Ink4a +巨噬細胞可以有效抑制纖維化進程，限制組織損傷。

內(nèi)皮細胞的修復功能：

相比之下，p16 Ink4a +內(nèi)皮細胞在肝臟修復過程中具有保護作用。它們在纖維化后的修復階段通過維持血管生成和清除代謝廢物來幫助恢復肝臟功能。內(nèi)皮細胞是血管的主要組成部分，它們在保持血液與肝組織間的屏障功能、清除毒素方面起著關(guān)鍵作用。如果去除這些細胞，可能會破壞肝臟微環(huán)境，導致廢物積累、炎癥加劇，并進一步激活纖維化。

VEGF信號的調(diào)節(jié)作用：

VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）信號在維持內(nèi)皮細胞的健康功能和促進血管生成方面至關(guān)重要。研究表明，通過激活VEGF信號通路，可以防止衰老導致的血管功能下降，從而減少纖維化。尤其是在老年肝臟中，VEGF信號的加強能夠恢復衰老內(nèi)皮細胞的功能，改善血管生成，進而減輕纖維化。

基因調(diào)控與肝纖維化的聯(lián)系：

研究通過在p16 Ink4a +內(nèi)皮細胞中過度表達Kdr基因，增強了它們的增殖能力，并減少了SASP表達。這種基因調(diào)控方式有效提高了內(nèi)皮細胞的血管生成能力，促進了代謝毒素的清除，減少了纖維化反應(yīng)。

總體影響：

p16 Ink4a +細胞在肝纖維化中既有促進纖維化的成分（如巨噬細胞），也有修復肝臟的成分（如內(nèi)皮細胞）。通過有選擇性地消除有害的p16 Ink4a +巨噬細胞并增強p16 Ink4a +內(nèi)皮細胞的修復功能，可以有效減輕纖維化并促進肝臟的恢復。這一發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)更具針對性的抗纖維化治療提供了新的方向！