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1656年3月16日，年輕的英國科學(xué)家克里斯托弗·雷恩用尖刀劃開了一只小狗的靜脈，隨后，一根連接著動物膀胱的鵝毛管穿過傷口，隨著雷恩輕輕地擠壓，膀胱內(nèi)盛滿的鴉片酊劑被緩緩注入小狗體內(nèi)。

這便是史上第一次靜脈注射。盡管鵝毛管的直徑比現(xiàn)代針頭粗了10倍不止，但效果依舊斐然，它向世人證明：注射管用且見效更快，也就此拉開了注射治療的歷史帷幕。

△克里斯托弗·雷恩爵士（1632 - 1723年) 天文學(xué)家、數(shù)學(xué)家和建筑師

如今300多年過去，“注射”已經(jīng)是再日常不過的藥物遞送手段——我們可以往身體輸送生理鹽水、疫苗、腎上腺素防治疾病，甚至連前沿干細(xì)胞科技在很多時候采用的也是這種方式。

不過讓人疑惑的是，干細(xì)胞的注射途徑在各大實(shí)驗(yàn)中不盡相同。據(jù)《Stem Cells Translational Medicine》（影響因子：6）上一篇統(tǒng)計2014年-2018年間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)[1]的文章提到：在914項(xiàng)研究中，明確提到的干細(xì)胞遞送方式有8種（如下圖）。按照具體類型又可分為：全身輸注與局部輸注。

△全身輸注包括：IV靜脈輸注和IA動脈注射；局部輸注包括：IT鞘內(nèi)注射/蛛網(wǎng)膜下腔注射，IAT關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，IC心內(nèi)注射，IM肌肉注射，IO骨髓腔注射，Implant植入

其中，最為人矚目的，莫過于靜脈（IV）輸注的使用量一騎絕塵，達(dá)到總量的43%，為什么靜脈輸注如此受青睞？全身輸注與局部輸注有什么區(qū)別？我們接著來看。

繼細(xì)胞質(zhì)量，回輸數(shù)量，凍存方式之后，遞送途徑其實(shí)也是影響干細(xì)胞療效的重要一環(huán)，關(guān)乎其進(jìn)入體后的行為、起效時間及存活率等等，而之所以靜脈（IV）輸注最受青睞，首先離不開“安全”二字。

2023年，美國骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會對過往70項(xiàng)采用IV輸注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的研究進(jìn)行了回顧，他們發(fā)現(xiàn)：在這數(shù)千次IV輸注中，幾乎沒有報告與其使用相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，并得出結(jié)論：正確地進(jìn)行IV輸注干細(xì)胞于患者而言是安全的[2]。

△論文“已發(fā)表文獻(xiàn)綜述證實(shí)靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性”

這樣的結(jié)果科學(xué)家其實(shí)早有預(yù)見，畢竟相較一些動輒手術(shù)的輸注法，只需扎破靜脈的IV輸注本就是公認(rèn)的侵入性最小，可重復(fù)性最強(qiáng)的遞送方式。

其次，IV輸注后干細(xì)胞的存活率較高，《EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY》期刊曾指出：全身輸注能模擬自然細(xì)胞的運(yùn)輸過程，回輸?shù)募?xì)胞通常能夠靠近氧氣和營養(yǎng)豐富的血管，提高干細(xì)胞在體內(nèi)的存活概率[3]。

不過說到全身輸注，也有人會有疑問：人體結(jié)構(gòu)何其精巧復(fù)雜，經(jīng)過全身輸注后干細(xì)胞真的能抵達(dá)受損部位嗎？

——當(dāng)然可以，因?yàn)楦杉?xì)胞自帶一套GPS定位系統(tǒng)，也就是醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語所說的“系統(tǒng)性歸巢效應(yīng)”。

△促進(jìn)干細(xì)胞系統(tǒng)性歸巢每一步的分子機(jī)制概述

具體而言，人體受傷或爆發(fā)炎癥的部位會釋放一種信號，而接受到該信號的G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體會激活干細(xì)胞表達(dá)VLA-4，促進(jìn)干細(xì)胞向受損部位遷移。

與此同時，目標(biāo)地也會派出“引導(dǎo)分子”VCAM-1在門口站崗，每當(dāng)干細(xì)胞經(jīng)過，VCAM-1就會“扣住”干細(xì)胞表達(dá)的VLA-4，指引它們前往目標(biāo)位置（如心肌梗死區(qū)域、關(guān)節(jié)炎癥部位等等）[4]。

△中國科學(xué)院在《Nature》上高清揭秘干細(xì)胞在體內(nèi)歸巢全過程

這個目標(biāo)位置可以不唯一。比如身體出現(xiàn)衰老、炎癥這類全身性問題，或身體存在不止一處損傷時，可能會有多個部位同時釋放著信號，此時，經(jīng)過IV回輸?shù)母杉?xì)胞會循著這些信號奔赴不同“戰(zhàn)場”，對多處損傷產(chǎn)生增益作用。

所以總結(jié)來看，安全指數(shù)高、可重復(fù)性強(qiáng)、細(xì)胞存活率高，能準(zhǔn)確奔赴全身受損部位——這些優(yōu)勢讓靜脈回輸在一眾回輸法中脫穎而出，常用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、移植物抗宿主病、肺病、炎癥性腸病、肝臟疾病、糖尿病、皮膚疾病和腎臟疾病，是最為常見的回輸方法。

當(dāng)然，除了靜脈回輸，關(guān)節(jié)腔（IAT）注射，心內(nèi)（IC）注射等局部注射也在表格中占據(jù)了不少的分量，它們又有什么特點(diǎn)呢？

局部注射，是一種直接將干細(xì)胞遞送到患病組織或靶器官(如鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或動脈流入的靶器官)的輸注方式。它的優(yōu)勢非常明顯——相較于要長途奔襲前往病灶的靜脈輸注，局部輸注后的干細(xì)胞離“羅馬”只有臨門一腳，隨著趨化因子濃度梯度（非系統(tǒng)性歸巢）的“導(dǎo)航”，很快，它們就會被移動到受損部位發(fā)揮作用。

△非系統(tǒng)性歸巢與系統(tǒng)性歸巢對比

直達(dá)病灶，針對性強(qiáng)——擁有這些優(yōu)勢的局部輸注在一些目標(biāo)明確的試驗(yàn)中被廣泛使用。比如我國研究者曾檢索2022年9月之前PubMed、Web of Science等國外數(shù)據(jù)庫，及中國知網(wǎng)（CNKI）等中文數(shù)據(jù)庫中“利用干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎”的研究，經(jīng)過篩選（除去動物實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)不足等研究）后共有16項(xiàng)研究入選，所用注射方式均為關(guān)節(jié)腔（IAT）注射[5]。

值得一提的是：在接受治療的875名患者中，研究者發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔輸注臍帶MSC能緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能、減少患者創(chuàng)傷，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。

△這項(xiàng)涵蓋875名患者的薈萃分析顯示，關(guān)節(jié)腔注射干細(xì)胞對于膝骨關(guān)節(jié)炎患者安全有效

既然如此，為何局部輸注沒有越過IV輸注成為常用榜單的第一名呢？

這其實(shí)與多個因素有關(guān)，首先很多患者要應(yīng)對的并不是單一問題，比如體內(nèi)同時存在組織損傷與炎癥時，擅于1V1的局部輸注就可能不是遞送干細(xì)胞的最佳方式。

其次，局部輸注的侵入性略高于靜脈輸注。比如肌肉注射，這種方式常伴隨疼痛，而注射后若護(hù)理不當(dāng)傷口可能繼發(fā)感染。此外，反復(fù)使用肌肉注射也有導(dǎo)致肌肉局部硬結(jié)或局灶性肌病的風(fēng)險。

而在腦部和心臟問題中，為了將干細(xì)胞直接遞送到這種較為深層的組織當(dāng)中，患者通常要經(jīng)歷一場侵入性手術(shù)，而遞送針頭或?qū)Ч芤灿锌赡軙π呐K或大腦組織造成機(jī)械性損傷。

這些損傷還聯(lián)系著“沖刷”效應(yīng)，特別是心肌內(nèi)注射（心外膜或心內(nèi)膜），當(dāng)細(xì)胞以液體介質(zhì)注入心肌時，它們可能會通過比細(xì)胞直徑大得多的針跡空隙“溜走”。更重要的是，心臟是一個會自動收縮的泵，周圍心肌細(xì)胞的跳動會給予移植細(xì)胞們額外的壓力，這也有概率導(dǎo)致干細(xì)胞從血管、淋巴管“出逃”[6]。

除此以外，回輸后干細(xì)胞存活率也受病灶部位氧氣或營養(yǎng)是否充足，微環(huán)境是否惡劣影響。

因此，局部輸注可能不適用于所有情況，而鑒于目前兩類輸注的優(yōu)缺點(diǎn)，通常來說，全身注射（靜脈輸注）更適合治療涉及全身性疾病或多個部位的損傷，而局部注射更適用于單個和特定損傷，并需考慮損傷環(huán)境。

不過值得期待的是，隨著干細(xì)胞研究的日益深入，科學(xué)界也在嘗試提高干細(xì)胞輸注后的歸巢效率，比如磁引導(dǎo)、基因改造、細(xì)胞表面工程、靶組織修飾，以及體外培養(yǎng)激活等[7]。我們也相信隨著各類技術(shù)的成熟，干細(xì)胞療法將能更高效而準(zhǔn)確對抗疾病、延緩衰老，為全人類帶去福音。

不過，除開以上出沒于各大文獻(xiàn)里的“常規(guī)軍”，網(wǎng)絡(luò)上還流傳著口服法與能作用全身的肌肉注射，它們靠譜嗎？

先談口服干細(xì)胞，可以肯定地說，口服不可能遞送真正的干細(xì)胞。

因?yàn)楦杉?xì)胞是一種“活細(xì)胞”藥物，其主要功效也多源自于其“活著”的時候。而在經(jīng)歷口服以后，干細(xì)胞會順著食道來到胃、小腸等器官里，其中的環(huán)境非常嚴(yán)苛——包含著胃酸（PH2-3）、蛋白酶等消化液，干細(xì)胞要在這種環(huán)境里保持活性并順利進(jìn)入血液循環(huán)的可能性幾乎為0，通常而言，它們都會被分解失活，不再發(fā)揮作用。

因此，網(wǎng)上宣傳的“能夠口服的干細(xì)胞”，多半是干細(xì)胞概念中的其他成分，而不會是活體干細(xì)胞。

再談作用于全身的肌肉注射，其傳遞的概念與前文肌肉內(nèi)注射有所不同，表達(dá)的是干細(xì)胞被注射到肌肉后，能經(jīng)皮下結(jié)締組織進(jìn)入毛細(xì)血管，再去往全身血液循環(huán)。整個過程類似于臀部注射，也屬于全身輸注的范疇。

這個思路看似很合理，卻忽略了干細(xì)胞的尺寸。作為微觀世界里的“大個子”，干細(xì)胞基本無法穿越細(xì)密的毛細(xì)血管。這一點(diǎn)，在現(xiàn)有的臨床研究中也有體現(xiàn)——肌肉注射的干細(xì)胞大多都會駐留在肌肉里，只剩其分泌的一些營養(yǎng)因子能進(jìn)入血液循環(huán)。

所以結(jié)合來看，肌肉注射只適用于局部損傷（如肌肉相關(guān)適應(yīng)癥）。而應(yīng)對全身性疾病或多處損傷時，效果較差。

這些網(wǎng)傳遞送途徑的“翻車”也告誡我們，面對新興科技，需要仔細(xì)甄別其真實(shí)性，且勿聽信未經(jīng)研究證實(shí)的療法。好消息是，目前國家也在不斷完善干細(xì)胞質(zhì)量管控體系，隨著市場越發(fā)規(guī)?；?biāo)準(zhǔn)化，相信這些不科學(xué)的技術(shù)及錯誤認(rèn)知都會不復(fù)存在。

每一項(xiàng)改變世界的醫(yī)學(xué)技術(shù)，都得經(jīng)過重重探索、修正與迭代，才能最終成熟，干細(xì)胞也不例外，好在隨著各國科學(xué)家的努力，積極的治療結(jié)果也在不斷呈現(xiàn)，相信我們正處于醫(yī)學(xué)革命的前夜，即將迎來一場巨變。