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在探尋腫瘤治療的路上，人類一直在積極尋求新的方式。

癌癥基因組學研究表明，體細胞拷貝數(shù)增益在多種癌癥類型中普遍存在，但這些增益在腫瘤發(fā)生中的作用尚未得到充分評估。這在一定程度上是由于拷貝數(shù)增益跨越了大的染色體區(qū)域，掩蓋了因果位點。

為了解決這一問題，來自斯坦福大學醫(yī)學院等機構的科學家們利用腫瘤類器官模型對通過綜合計算分析在癌癥基因組圖譜（TCGA）中鑒定的候選致癌位點進行了評估。

△ 通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法來篩選引起多種不同類型癌癥生長的基因，并識別出了在頭頸癌和食管鱗癌中非常有希望的潛在靶點。

科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法來篩選引起多種不同類型癌癥生長的基因，使用腫瘤類器官來識別和驗證來自癌癥基因組圖譜的潛在基因位點，并從中發(fā)現(xiàn)了頭頸鱗癌（HNSC）和食管鱗癌（ESCA）中非常有前景的精準腫瘤靶點。該創(chuàng)新研究有望對腫瘤基因篩查、確定精準治療的腫瘤靶點產(chǎn)生積極影響。

利用腫瘤類器官模型

識別潛在癌癥基因位點

體細胞拷貝數(shù)畸變（Somatic copy number aberrations，SCNA）一般是指基因組中某個區(qū)域的DNA片段拷貝數(shù)與正?？截悢?shù)存在差異的現(xiàn)象。這種畸變在癌種的發(fā)展中扮演著重要角色，通常與腫瘤發(fā)展和惡性程度有關。

擴增或缺失形式的體細胞拷貝數(shù)畸變常見于實體瘤。盡管有曲妥珠單抗等療法可以成功靶向擴增或刪除諸如MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）基因（目前是“合成致死”相互作用的治療開發(fā)主題），然而，系統(tǒng)地了解SCNA對腫瘤生物學和混著預后的貢獻仍然是一個理想的目標。

“癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中有大量數(shù)據(jù)，該領域已經(jīng)開發(fā)出可以延長和挽救生命的精準藥物，但這些數(shù)據(jù)中只有一小部分可以告訴我們腫瘤是如何生長的，以及它是否是藥物靶標。”

該論文主要作者、伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學和生物化學助理教授、斯坦福大學Calvin Kuo實驗室前博士后研究員Ameen Salahudeen解釋道?！拔覀冃枰环N可擴展的、實用的方法來了解數(shù)據(jù)，了解腫瘤生長的驅動因素，以及它是否可以被靶向?！?/p>

△ 論文圖形摘要。

為探明導致腫瘤生長的基因，研究團隊決定關注基因組中具有以下兩點的區(qū)域：擁有相同基因異常高拷貝的區(qū)域（這是許多類型的癌癥所共有的）以及RNA表達水平高的區(qū)域（這表明這些基因參與了腫瘤生長）。

為了從功能上檢驗基因組癌癥分析的假設，現(xiàn)階段常使用2D細胞系或異種移植模型作為試驗模型。但是，這種研究系統(tǒng)具有單克隆或寡克隆（即缺乏腫瘤異質性）、細胞系中的繼發(fā)突變負荷、患者來源的異種移植物的可處理性有限以及基因工程小鼠的低通量、可擴展性差、非常耗時等潛在缺點。

相比之下，將未轉化的原代組織作為三維類器官的體外器官型培養(yǎng)為驅動癌基因驗證提供了一種有前途的方法。

研究團隊匹配了食管鱗癌（ESCA）、頭頸鱗癌（HNSC）、結腸腺癌（COAD）、胰腺導管腺癌（PDAC）、肺腺癌（LUAD）及胃腺癌（STAD）這六種癌癥的癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)集中異常過表達和異?？截悢?shù)擴增，在這六種不同癌癥中分別確定了有希望的候選基因位點。

接下來，研究人員為這六種器官中的每一個構建了腫瘤類器官，并在這些腫瘤類器官上測試他們篩選的候選基因，以確定究竟哪些與腫瘤生長有關。

研究人員采用了由Jose A. Seoane博士在斯坦福大學開發(fā)的整合計算分析方法，識別了與極端表達失調重疊的極端拷貝數(shù)增益的候選致癌位點。

△ 作為泛癌異常值的表達和拷貝數(shù)擴增事件的綜合分析概述。

他們在攜帶初始致癌突變的相應食管、口腔、結腸、胃、胰腺和肺類器官中，對這些“異常值”候選基因進行了組織特異性的cDNA慢病毒文庫篩選。

研究發(fā)現(xiàn)，激酶DYRK2在12q15位點的擴增是口腔粘膜類器官中頭頸鱗狀細胞癌的致癌基因。類似地，FGF3基因（一種已知的致癌基因）在11q13位點的擴增，在41%的食管鱗狀細胞癌中促進了p53-/-食管類器官的生長，這種生長可通過小分子和可溶性受體拮抗FGFRs來逆轉。

Salahudeen教授表示，“FGF3基因在近一半的食管鱗狀癌中被擴增，并且已知可與FGFR相互作用，這可能使近一半的食道癌患者受益?！蔽磥?，進一步的研究是在食管鱗癌患者的新適應癥中研究這一FGFR抑制劑，并繼續(xù)研究目前發(fā)現(xiàn)的其他潛在有希望的基因。

此外，研究人員通過從小鼠身上植入癌基因工程野生型類器官來啟動胃腸道惡性腫瘤和人體組織。重要的是，這些癌癥類器官模型是通過將“首次命中”致癌等位基因引入正常野生型基因組而產(chǎn)生的，代表了同源癌癥類型的主要驅動因素。

在這項研究中，生成了Kras^G12D通過培養(yǎng)LSL-Kras^G12D的小鼠胰腺類器官，胰腺作為氣液界面（ALI） 類器官并感染腺病毒-Cre-GFP 以激活潛伏Kras^G12D的表達。APC-/-結腸類器官由CRISPR-Cas9生成和TP53^R175TH型通過穩(wěn)定的慢病毒轉導的胃類器官，兩者都在人類野生型類器官的背景下。

盡管人類野生型胃和結腸類器官在標準浸沒方法下生長。但是試驗還生成了三個對應于p53-null（P53-/-）口腔鱗狀細胞癌，p53-/-食管鱗狀細胞癌（ESCC）和Kras^G12D;p53-/-肺腺癌（LUAD）。p53抑癌基因的突變失活發(fā)生在原發(fā)性HPV陰性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的高頻率中。

△ 小鼠P53的產(chǎn)生和表征-/-口腔粘膜、食管和Kras^G12D P53-/-肺腺癌類器官。這些小鼠口腔黏膜類器官在ALI中維持了1年以上。

在這里，研究人員利用各種首次命中工程類器官模型的白板背景來快速詢問幾種實體瘤組織學中候選擴增/過表達異常位點的致癌潛力。然后，將代表腫瘤亞型特異性體細胞拷貝數(shù)畸變（SCNA）的慢病毒條形碼開放閱讀框（ORF）文庫轉導為同源組織特異性類器官模型，然后可以對致癌性進行系統(tǒng)的功能篩選，然后進行迭代遺傳和藥理學命中驗證。

△ 篩選具有相應組織背景的類器官中的泛癌候選擴增異常值。

綜上，通過這一前瞻性試驗，研究人員證明了原代類器官培養(yǎng)的穩(wěn)定應用，以混合條形碼篩選格式驗證候選的癌癥驅動因素數(shù)據(jù)集，使用擴增的異常值位點作為原理證明。

未來，隨著腫瘤類器官技術的不斷精進，可以使這種多組織類器官框架適應CRISPR變體，從而使用完全人類類器官模型和逐漸小型化的格式以進一步與其他組織類器官模型、基因組區(qū)域和遺傳改變類器別的系統(tǒng)功能進行綜合評估。

簡言之，基于類器官的功能基因組學篩選的持續(xù)探索，將在腫瘤學以及更廣泛的人類疾病中具有巨大應用潛力，有望斬獲在抗腫瘤藥物篩選、藥物毒性測定、腫瘤類器官建庫、研究腫瘤發(fā)生機制等領域的新突破。

腫瘤類器官為患者

提供精準醫(yī)療新策略

與常規(guī)的類器官模型不同，腫瘤類器官（Patient-derived organoid，PDO）取材的樣本絕大部分都是選擇腫瘤組織或是腫瘤細胞，這種來源決定了腫瘤類器官更能高度還原樣本來源腫瘤的特異性特征，從而成為絕佳的抗腫瘤藥物的體外“替身”，臨床實驗數(shù)據(jù)優(yōu)異。

2018年，來自英國倫敦癌癥研究所的Nicola Valeri博士曾在頂尖學術期刊《Science》上發(fā)表最新研究[2]，研究人員通過對71名已經(jīng)出現(xiàn)轉移并且經(jīng)歷了多種治療方案的晚期結腸癌和胃食道癌患者進行臨床實驗，發(fā)現(xiàn)類器官在預測抗癌藥物的有效性上，具有100%敏感性、93%特異性、88%陽性預測值、100%陰性預測值。

不僅如此，腫瘤類器官對腫瘤組織特異性的高度模擬性和培養(yǎng)穩(wěn)定性，在抗腫瘤藥物篩選中輔助進行藥物毒性測定，有利于幫助患者篩選出最優(yōu)的抗腫瘤藥物，為腫瘤精準治療提供新方向。

頭頸癌（HNC）是一類癌癥的總稱，常見的口腔癌、鼻咽癌、喉癌，以及較少見的牙齦癌、唇癌、舌癌等。

由于頭頸部重要器官較為集中，解剖關系復雜，導致了其治療難度大，易復發(fā)、轉移等問題，大約75%的頭頸癌患者首次就診時已處于局部晚期，而即時經(jīng)歷了嚴厲的治療，60%的患者仍會復發(fā)，嚴重影響其生存質量。

2023年《Med explains》上的一項研究[3]顯示，研究人員建立了一個由110個類器官模型組成的頭頸癌（HNC）生物庫，其中包括65個腫瘤模型。

△ 來自生物庫的頭頸癌類器官。

這些類器官保留了在HNC中發(fā)現(xiàn)的DNA改變，科學家們通過將這些類器官與患者放化療反應的試驗效果對比，可以幫助測試具有潛力的治療方法，這是頭頸癌精準個性化治療邁出的重要一步。

神經(jīng)內分泌腫瘤（NEN）是一種起源于神經(jīng)內分泌細胞的腫瘤。神經(jīng)內分泌細胞遍布全身各處，是可以產(chǎn)生多種激素的一大類細胞，因此神經(jīng)內分泌腫瘤可以發(fā)生在體內任何部位。其中，在肺和胃腸胰腺系統(tǒng)中發(fā)病率最高。

類器官領域的“鼻祖”Hans Clevers教授團隊利用患者來源神經(jīng)內分泌腫瘤在體外生成腫瘤類器官模型，為腫瘤類器官研究領域再添新作。根據(jù)發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的文章[4]顯示，他們成功地從神經(jīng)內分泌瘤和大細胞神經(jīng)內分泌癌中建立了患者來源的腫瘤類器官模型（PDTO）。

△ 患者來源的神經(jīng)內分泌腫瘤類器官（PDTO）。

該研究豐富了醫(yī)學界對神經(jīng)內分泌腫瘤疾病的認識，這一策略不僅有望提高神經(jīng)內分泌腫瘤的治療效果，也有助于減少不必要的副作用。其結果再次體現(xiàn)了高仿生體外模型在神經(jīng)內分泌腫瘤研究中的重要性，推進了腫瘤類器官在腫瘤藥物篩選和精準治療中的臨床前應用，成為腫瘤類器官技術在腫瘤患者個體化治療路上的又一力證。